Аутоиммунный лимфопролиферативный синдром

Содержание
  1. Первичный иммунодефицит- Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром
  2. Термины и определения
  3. 1.1 Определение
  4. 1.2 Этиология и патогенез
  5. 1.3 Эпидемиология
  6. 1.4 Кодирование по МКБ-10
  7. 1.5 Классификация
  8. 2. Диагностика
  9. 2.1 Жалобы и анамнез
  10. 2.2 Физикальное обследование
  11. 2.3 Лабораторная диагностика
  12. Аутоиммунный лимфопролиферативный синдром
  13. Причины аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома
  14. Диагностика аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома
  15. Лечение и прогноз аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома
  16. Лимфопролиферативное заболевание легких
  17. Обстоятельства
  18. Диагностика
  19. Лечение аутоиммунный лимфопролиферативный синдрома
  20. Осложнения и последствия
  21. Профилактика аутоиммунный лимфопролиферативный синдрома
  22. Аутоиммунный лимфопролиферативный синдром
  23. Причины аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома
  24. Классификация аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома
  25. Симптомы аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома
  26. Диагностика аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома
  27. Лечение и прогноз аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома

Первичный иммунодефицит- Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром

Аутоиммунный лимфопролиферативный синдром

  • Внутривенный иммуноглобулин
  • Первичный иммунодефицит
  • Гемафагоцитарный лимфогистиоцитоз
  • Пренатальная диагностика
  • Трансплантация гематопоэтических стволовых клеток
  • Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром

АЛТ — аланинаминотрансфераза

АСТ — аспартатаминотрансфераза

ВВИГ —   внутривенные иммуноглобулины

ГКС — глюкокортикостероиды

Г-КСФ — гранулоцитарный колониестимулирующий фактор

ГЛГ – гемафагоцитарный лимфогистиоцитоз

 ДНК — дезоксирибонуклеиновая кислота

ЖКТ — желудочно-кишечный тракт

ИГ — иммуноглобулин

КИН — комбинированная иммунная недостаточность

КМ — костный мозг

КТ — компьютерная томография

ЛПУ — лечебно-профилактическое учреждение

МЗ — Министерство здравоохранения

МКБ-10 — Международная классификация болезней 10-го пересмотра

МРТ —магнитно-резонансная томография

ПИД – первичный иммунодефицит

ПЦР — полимеразная цепная реакция

РКИ — рандомизированные контролируемые исследования

РНК — рибонуклеиновая кислота

РТПХ — реакция «трансплантат против хозяина»

РФ — Российская Федерация

США – Соединенные Штаты Америки

ТГСК — трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

УЗИ — ультразвуковое исследование

 ФНКЦ ДГОИ — Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии

 XС — X-сцепленный тип наследования

ЦНС — центральная нервная система

ЭКГ — электрокардиография

CD — cluster of differentiation – кластер дифференцировки

CРБ — C-реактивный белок

EBV- Epstein-Barre visrus- вирус Эпштейн-Барр

GPPs — good practice points

HLA – human leukocyte antigens – антигены гистосовместимости человек

IL — интерлейкин

IUIS – International Union of Immunological Societies -Международный союз 

иммунологических обществ

NGS – next generation sequencing – секвенирования нового поколения

SAP- SLAM –associated protein –   белок связвающийся с SLAM

XIAP- X-linked inhibitor of apoptosis – X-сцепленный ингибитор апоптоза

Термины и определения

Внутривенные иммуноглобулины – препараты, содержащие преимущественно нормальный человеческий IgG. Изготовляются из пулированной плазмы тысяч здоровых доноров, с применением специальных методов очистки и вирусинактивации.

Гемафагоцитарный лимфогистиоцитоз – жизнеугрожающее состояние, вызванное неконтролируемой активацией макрофагов и цитотоксических лимфоцитов в совокупности с гиперпродукцией воспалительных цитокинов (цитокиновый шторм).

 Полимеразная цепная реакция —   метод молекулярной биологии, позволяющий амплифицировать (размножить) определённый участок ДНК

Секвенирование ДНК — определение ее нуклеотидной последовательности. В результате секвенирования получают   описание первичной структуры линейной ДНК в виде последовательности нуклеотидов в текстовом виде.

Трансплантация гематопоэтических стволовых клеток – метод лечения некоторых наследственных и  приобретенных гематологических, онкологических и иммунных заболеваний, основанный на замене собственного, патологического кроветворения больного на нормальное кроветворение донора.

Х-сцепленный тип наследования – наследование мутации генов, расположенных на Х хромосоме. При этом лица женского пола как правило являются бессимптомными носителями, а заболеванием страдают лишь лица мужского пола.

1.1 Определение

Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром (XЛП) – это комбинированный первичный  иммунодефицит (ПИД), характеризующийся атипичной реакцией на инфекцию вирусом Эпштейна-Барр (EBV), вследствие чего развивается гемофагоцитоз, дисгаммаглобулинемией, аутоиммунной патологией,  и  злокачественной лимфопролиферацией [1].

.

1.2 Этиология и патогенез

На сегодняшний день охарактеризованы три гена, мутации которых ведут к проявлениям  XЛП –  SH2D1A, XIAP и MAGT1.   Как следует из названия, заболевание наследуется Х-сцепленно. 

1.3 Эпидемиология

Частота  встречаемости ХЛП составляет 1-3   на 1 миллион рожденных мальчиков, заболеванием страдают лица мужского пола [2,3]                                             

1.4 Кодирование по МКБ-10

D82.3 Иммунодефицит вследствие наследственного дефекта, вызванного вирусом Эпштейна-Барр

1.5 Классификация

По данным классификации ПИДС 2015 г, утвержденной Международным союзом иммунологических обществ (IUIS), ХЛП относится к группе иммунодефицитов –семейных гемафагоцитарных лимфогистиоцитозов (ГЛГ). Исторически заболевание классифицируется как ХЛП1, ХЛП2, ХЛП3, в зависимости от типа генетического дефекта – мутации генов SH2D1A, XIAP и MAGT1, соответственно.

2. Диагностика

Согласно консенсусу Европейского общества иммунодефицитов (ESID), для подтверждения диагноза ХЛП необходима комбинация признаков [4]:

Пациент мужского пола

1. с двумя из следующих основных симптомов:

– не менее оного эпизода гемафагоцитоза

– родственник с ХЛП

– атипичный ответ на инфекцию EBV

– гипогаммаглобулинемия

– васкулит

– воспалительное заболевание кишечника

– лимфоидная опухоль, особенно EBV-ассоциированная

2. в сочетании с одним из следующих малых критериев:

– сниженная или отсутствующая экспрессия белков SAP и XIAP, определенной методами проточной цитометрии

– сниженные iNKT клетки (менее 0.02% от числа Т лимфоцитов)

– нормальная экспрессия перфорина

– нормальный тест дегрануляции NK лимфоцитов

 3. при нормальной экспрессии перфорина и исключении обменных заболеваний.

2.1 Жалобы и анамнез

Родители больного могут предъявлять  жалобы на появившийся с раннего возраста  разжиженный стул, наличие увеличенных лимфоузлов, эпизоды лихорадки без явного очага инфекции и ответа на антибактериальную терапию, которые могут сопровождаться увеличением печени/селезенки.  

При сборе семейного анамнеза надо обращать внимание на случаи ранних смертей мальчиков с признаками гемафагоцитоза, лимфопролиферации, а также случаи тяжелого колита у лиц мужского пола.

При опросе родителей следует уточнить особенности физического развития ребенка, прибавку в весе, сроки возникновения, частоту и тяжесть кишечных проявлений, эпизоды немотивированной лихорадки, не отвечающей на терапию антибиотиками, а также болел ли ребенок инфекционным мононуклеозом и насколько тяжело протекало заболевание [5,6,7,8].

2.2 Физикальное обследование

Пациенты с ХЛП (особенно ХЛП2 с симптомами колита) могут отставать в массо-ростовых показателях.

У больных с ХЛП нередко отмечаются «немотивированные» субфебрилитеты и лихорадка без явного   очага инфекции (как проявление гемафагоцитоза).

 Кроме того, эпизоды лихорадки и\или субфебриллитета с потами и потерей массы тела могут быть признаками злокачественного заболевания (так называемые «В» симптомы при лимфоме, например).

У больных с ХЛП 1 и 2 типа могут отмечаться пятнисто-папулезные сыпи, характерные для ГЛГ. При развитии цитопении, в том числе тромбоцитопении, отмечается геморрагическая сыпь.

При осмотре рекомендовано оценить размеры периферических лимфоузлов. Для больных ХЛП нередко  характерна генерализованная лимфаденопатия, или увеличение одной группы лимфоузлов в случае развития лимфомы. 

Увеличение печени  селезенки отмечается нередко – как проявление хронической  EBV инфекции, ГЛГ или лимфомы [9].

2.3 Лабораторная диагностика

  •  Рекомендовано проведение общего анализа крови  [10, 11]. 

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1).

Источник: https://medi.ru/klinicheskie-rekomendatsii/pervichnyj-immunodefitsit-kh-stseplennyj-limfoproliferativnyj-sindrom_14175/

Аутоиммунный лимфопролиферативный синдром

Аутоиммунный лимфопролиферативный синдром

Аутоиммунный лимфопролиферативный синдром – группа генетически обусловленных заболеваний, которые возникают по причине наследственных или соматических мутаций в генах, отвечающих за различные этапы FAS-обусловленного апоптоза.

Симптоматика может быть вариабельной и наиболее часто включает в себя лимфаденопатию, спленомегалию и разнообразные аутоиммунные поражения системы крови, печени, щитовидной железы. Диагностика аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома производится на основании результатов общего и биохимического анализов крови, биопсии лимфатических узлов, генетических исследований.

Специфического лечения заболевания в настоящий момент нет, применяют комбинации иммунносупрессивной и цитотоксической терапии.

Аутоиммунный лимфопролиферативный синдром (АЛС, ALPS, синдром Канале-Смит) – группа иммунодефицитных состояний, характеризующихся аутоиммунными цитопениями, лимфаденопатией, спленомегалией.

Первые данные о заболевании стали поступать в 1968-м году, после чего вскоре началось бурное изучение патологии. Изначально АЛС был отнесен к первичным иммунодефицитам, однако со временем были обнаружены формы синдрома, обусловленные соматическими мутациями в детском и подростковом организме.

Данные о встречаемости у разных исследователей довольно сильно различаются, на сегодняшний момент описано более 500 случаев различных форм аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома.

Наследственные формы заболевания передаются по аутосомно-доминантному типу, при этом в развитии врожденных форм также довольно велика роль спонтанных мутаций. Среди больных с одинаковой частотой встречаются как мальчики, так и девочки.

Причины аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома

Выяснено, что причиной любого типа АЛС является нарушение FAS-опосредованного апоптоза лимфоцитов. При образовании Т-лимфоцитов те линии, которые способны атаковать собственные ткани, уничтожаются за счет активизации рецепторов CD-95 (Fas-рецепторов) на поверхности их мембраны.

Активация CD-95, относящегося к группе рецепторов фактора некроза опухолей, запускает многостадийную реакцию с участием каспаз, которая оканчивается апоптозом клетки.

При аутоиммунном лимфопролиферативном синдроме генетические мутации приводят к блоку этого процесса на определенном этапе, из-за чего устранения потенциально опасных клонов Т-лимфоцитов не происходит, и они начинают накапливаться в лимфатических узлах. Кроме того, создаются условия для аутоиммунного поражения органов и тканей.

Наиболее часто встречаются наследственные и спонтанные мутации в гене TNFRSF6, который кодирует собственно Fas-рецептор.

При этом нарушение структуры белка (особенно домена, отвечающего за взаимодействие с FADD-молекулой) приводит к тому, что он становится неспособным выполнять свои рецепторные функции и активизировать апоптоз.

Возможны и соматические мутации в гене FAS, которые в полной мере проявляют себя в позднем детском или подростковом периоде, и поэтому их относят к отдельной группе АЛС.

Второй по распространенности вариант аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома обусловлен мутацией в гене CASP10, кодирующем цистин-аспарагин кислотную протеазу (каспаза-10). Этот белок играет ключевую роль в передаче сигнала об апоптозе с клеточной мембраны в ядро клетки. К этому же варианту относят и мутации гена CASP8.

Третьим по распространенности является аутоиммунный лимфопролиферативный синдром, который вызван мутацией в гене FASLG, кодирующем Fas-лиганд или рецептор CD-178. Он играет вспомогательную роль в распознавании факторов, стимулирующих апоптоз, и участвует в передаче сигнала в клетку.

Некоторые формы АЛС обусловлены мутацией гена NRAS, который кодирует «малый G-белок», принимающий участие в качестве вторичного мессенджера в передаче сигналов с мембраны в клетку, в том числе и ядро.

Примерно в трети случаев аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома врачам-иммунологам не удается установить непосредственную причину заболевания.

При помощи методов современной генетики удалось выявить шесть основных форм АЛС:

ALPS 1A – вызвана мутацией гена TNFRSF6, расположенного на 10-й хромосоме, чаще всего имеет врожденный характер, наследуется по аутосомно-доминантному типу. По статистике, более 40% АЛС относятся именно к этой разновидности.

ALPS 1В – обусловлена мутацией гена FASLG, также довольно часто приводит к врожденному аутоиммунному лимфопролиферативному синдрому. К этому типу относят около 10% от всех клинических случаев АЛС.

ALPS 1m – ее причиной являются соматические мутации в гене FAS, возникающие в детском или подростковом возрасте и поэтому приводящие к поздним формам АЛС. При этом повреждение гена должно произойти в полипотентной клетке-предшественнице, которая способна дать начало многим линиям лимфоцитов. При этой форме наиболее часто возникает внезапная самопроизвольная ремиссия заболевания.

ALPS 2 – вызвана мутацией в генах CASP10 и, по некоторым данным, CASP8, которые кодируют белки-каспазы, передающие сигнал об апоптозе от рецептора к ядру клетки. Эта форма аутоиммунного лифопролиферативного синдрома составляет примерно 25% от всех случаев заболевания, может быть как врожденной, так и проявиться в более старшем возрасте.

ALPS 3 – мутация какого гена и характер ее наследования при этой форме неизвестны. Особенностью такого варианта АЛС является нарушение не только FAS-, но и IL2-опосредованного апоптоза, а также более тяжелый характер течения.

ALPS 4 – обусловлена мутацией гена NRAS, также кодирующего белки-передатчики внутриклеточного сигнала. Данный тип аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома характеризуется более доброкачественным течением и умеренной выраженностью симптомов.

Симптомы АЛС довольно вариабельны из-за большого количества мутаций, которые могут приводить к такому состоянию. Начало заболевания можно заметить уже на 15-й день после рождения (при врожденных формах), в детском или подростковом возрасте в случае соматических мутаций в генах FAS, CASP10 или NRAS.

Обычно первым проявлением заболевания является лимфаденопатия – подмышечные, паховые или шейные лимфатические узлы увеличиваются в размерах, но при этом безболезненны и не спаяны с окружающими тканями.

Регистрируется спленомегалия, в некоторых случаях она сопровождается увеличением печени (гепатоспленомегалия).

Аутоиммунные проявления АЛС регистрируются обычно через некоторое время после лимфаденопатии и увеличения селезенки. В основном это поражения кровяных ростков – тромбоцитопения, гемолитическая анемия, приводящая к желтухе, изредка нейтропения. Помимо крови, аутоиммунному поражению могут подвергаться органы ЖКТ (возникают гастрит, панкреатит, колит, аутоиммунный гепатит).

На коже могут проявляться признаки васкулита, делая клинику аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома схожей с таковой при системной красной волчанке. Кроме того, могут возникать аутоиммунные формы тиреоидита, гломерулонефрита, поражаться суставы, ткани глаза (иридоциклит, увеит).

Нередки поражения центральной нервной системы – эпилептические припадки, миелиты, мозжечковая атаксия.

Выраженность симптомов и их количество может значительно варьироваться у каждого конкретного больного. Кроме того, при аутоиммунном лимфопролиферативном синдроме в десятки раз возрастает риск развития злокачественных опухолей, так как опухолевые клоны лимфоцитов также устраняются посредством апоптоза.

Примерно в 20% случаев АЛС приводит к неходжкинским лимфомам (лимфома Беркитта, фолликулярная лимфома), описаны и другие онкологические заболевания. Из-за этого проявления АЛС могут быть ошибочно определены как следствие опухолевой инфильтрации лимфоидной ткани.

Среди других осложнений аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома наиболее часто встречается травматический разрыв селезенки, сепсис и другие инфекционные поражения.

Диагностика аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома

Диагностика АЛС производится на основании осмотра, а также лабораторных, иммунологических и генетических исследований. При осмотре выявляют увеличение более чем трех групп лимфатических узлов, спленомегалию, увеличение печени.

Анализ крови может показывать уменьшение количества некоторых клеток (анемию, тромбоцитопению), у части больных определяется высокая (до 30%) эозинофилия. Проба Кумбса положительная, в биохимическом анализе крови определяется выраженная гипергаммаглобулинемия.

Одним из высокочувствительных методов иммунологической диагностики аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома является проточная иммуноцитофлюориметрия, проводимая с целью выявления количества лимфоцитов с атипичным набором рецепторов (CD3+CD4-CD8-). При АЛС количество таких клеток превышает 1% от всех лимфоцитов.

В биоптате лимфатических узлов определяется фолликулярная гиперплазия, результатом гистологического исследования селезенки служит лимфоидная гиперплазия.

Врачом-генетиком может быть произведено секвенирование гена FAS с целью выявления мутаций, ставших причиной аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома.

С учетом значительной величины этого гена для ускорения и удешевления процедуры поиск может быть произведен лишь в отдельных экзонах гена FAS, в которых наиболее часто обнаруживаются нарушения – эти участки называют «горячими точками». Таким образом, при помощи генетической диагностики можно определить АЛС только 1А, 1В и 1m типов.

Методики определения остальных форм АЛС генетическими методами на сегодняшний день не разработаны. Изучение наследственного анамнеза в ряде случаев будет неэффективно из-за значительной доли форм заболевания, вызванных соматическими мутациями.

Лечение и прогноз аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома

Этиотропное лечение аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома не разработано, патогенетическая терапия сводится к применению иммуносупрессивных и цитотоксических средств. В качестве средств, подавляющих аутоиммунную активность, наиболее часто используют кортикостероиды (преднизолон, дексаметазон).

К специфическим препаратам, ограничивающим скорость пролиферации лимфоцитов, относят микофенолата мофетил, сиролимус. Также при аутоиммунном лимфопролиферативном синдроме активно применяются традиционные цитотоксические средства – метотрексат, циклоспорин А и другие.

При значительном увеличении селезенки или отсутствии эффекта от консервативного лечения прибегают к спленэктомии. Пересадка костного мозга и использование стволовых клеток в долгосрочной перспективе давали только временный эффект.

При значительно выраженных гематологических нарушениях применяют гемотрансфузии, введение эритроцитарной или тромбоцитарной массы. Больному следует избегать физических нагрузок, использовать высоковитаминную диету.

Прогноз заболевания, ввиду высокой вариабельности и выраженности симптомов, неопределенный или неблагоприятный. У большей части больных проявления заболевания постепенно нарастают, со временем приводя к летальной анемии, тромбоцитопении, билиарному циррозу печени.

Также важную роль в прогнозе играют нарушения иммунитета, так как нередко причиной смерти выступают сепсис и другие инфекционные поражения. В прогнозе аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома следует учитывать и повышенный риск онкологических заболеваний, примерно пятая часть больных умирает от различных типов лимфом.

В некоторых случаях возникает спонтанная и длительная ремиссия патологии.

Источник: http://www.krasotaimedicina.ru/diseases/genetic/autoimmune-lymphoproliferative-syndrome

Лимфопролиферативное заболевание легких

Аутоиммунный лимфопролиферативный синдром

Первые проявления заболевания появляются уже в первые годы жизни, редко — во взрослом возрасте.

  • Лимфаденопатия (повышение лимфатических узлов).
  • Гепатомегалия и/либо спленомегалия (повышение печени и селезенки в размерах).
  • В аутоиммунный процесс (патологический процесс, развивающийся в следствии выработки антител, направленных на клетки собственного организма) смогут вовлекаться фактически все органы. Приблизительно в 70% случаев эти процессы представлены болезнями крови.
    • Аутоиммунная гемолитическая анемия – понижение уровня гемоглобина (железосодержащего белка-переносчика, важного за перенос кислорода к тканям) благодаря гемолиза (разрушения эритроцитов (красных кровяных телец) аутоантителами (антителами — клетками, применяемыми иммунной системой для обнаружения и нейтрализации чужеродных объектов (к примеру, бактерий и вирусов), направленными против клеток собственного организма)). Кожные покровы больного бледные и имеют желтоватый оттенок.
    • Аутоиммунная тромбоцитопения – происходит разрушение тромбоцитов (дискообразные безъядерные клеточные фрагменты, циркулирующие в кровотоке и несущие ответственность за остановку кровотечения) аутоантителами. На коже и слизистых оболочках отмечается появление небольших безболезненных, без показателей воспаления, мелкоточечных геморрагических (специфические пятна на коже лилового, голубого или тёмного цвета) высыпаний диаметром 1-2 сантиметра, которое легко провоцируется минимальным травмированием микрососудов – трением одежды, легкими ушибами, инъекциями. Довольно часто у больных появляются носовые, желудочно-кишечные, маточные кровотечения, реже – легочные кровотечения, кровохарканье, гематурия (кровь в моче).
    • Аутоиммунная нейтропения (происходит разрушение нейтрофилов — подвида лейкоцитов (белых клеток крови) аутоантителами, в связи со понижением их количества появляется склонность к происхождению бактериальных зараз, каковые способны привести к генерализованной инфекции (зараза, при которой возбудитель распространился по всему организму) и летальному финалу (смерти)).
  • Видятся и другие аутоиммунные проявления аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома, к примеру:
    • аутоиммунные нефриты (повреждение почечной ткани аутоантителами, вызывающее воспаление чашечно-лоханочной системы почек, канальцев, клубочков и сосудов почек; проявляется общей слабостью больного, утратой аппетита, сухостью во рту и постоянной жаждой, болями в пояснице, отечностью лица, артериальной гипертензией (увеличением артериального давления); протеинурией (в моче обнаруживается белок), в крови – гипопротеинемией (понижением концентрации белка) и гиперлипидемией (увеличением концентрации липидов (жиров));
    • аутоиммунные гепатиты (повреждение гепатоцитов (клеток печени) аутоантителами, вызывающее воспаление печени; проявляется слабостью, тошнотой, желтушностью кожи и видимых слизистых оболочек, болями в животе и суставах);
    • аутоиммунные увеиты (поражение сосудистой оболочки глаза аутоантителами, вызывающее ее воспаление; проявляется болью, возникновением плавающих помутнений (плавающие червячки либо мушки перед глазами) и понижением зрения);
    • аутоиммунные колиты (поражение слизистой оболочке оболочки толстой кишки аутоантителами; позывы к дефекации (опорожнению прямой кишки), урчание, вздутие живота, сильный, обильный понос, время от времени с кровью и слизью, резкие боли в животе).
  • Склонность к происхождению вирусных и бактериальных зараз.
  • Вероятна задержка физического развития.

Обстоятельства

  • Генетически обусловленная мутация в системе, важной за запуск апоптоза (запрограммированной клеточной смерти – регулируемого процесса самоликвидации ветхих клеток или клеток с генетическими поломками), приводящая к тому, что один из факторов (генов) – значительно чаще FAS, но смогут быть и другие (CASP10, FASLG), – не может передать сигнал к запуску апоптоза.
  • В итоге клетки, каковые должны были умереть в следствии апоптоза, продолжают циркулировать в организме и пролиферировать (размножаться делением).
  • Наследоваться может как по аутосомно-доминантному (мутантный аллель (вариант) господствует (преобладает) над обычным аллелем (вариантом) гена), так и по аутосомно-рецессивному – обычный аллель (вариант) подавляет проявление мутантного аллеля (варианта) гена (видится реже и протекает тяжелее) – типам.

LookMedBook напоминает: чем раньше Вы обратитесь с просьбой о помощи к эксперту, тем больше шансов сохранить здоровье и снизить риск развития осложнений:

Диагностика

  • Анализ анамнеза заболевания и жалоб больного (как давно у больного появились):
    • неспециализированная слабость;
    • утрата аппетита, сухость во рту и постоянная жажда;
    • боли в пояснице, отечность лица, артериальная гипертензия;
    • желтушность кожи и видимых слизистых;
    • боли в суставах;
    • носовые, желудочно-кишечные, реже – легочные кровотечения;
    • кровохарканье;
    • гематурия (кровь в моче);
    • высыпания на теле;
    • со стороны пищеварительной системы – тошнота, позывы к дефекации (опорожнение прямой кишки), урчание, вздутие живота, сильный, обильный понос, время от времени с кровью и слизью, резкие боли в животе;
    • со стороны глаз – боль, появление плавающих помутнений (как бы плавающие червячки перед глазами либо мушки) и понижение зрения;
    • лимфаденопатия (повышение лимфатических узлов);
    • гепатомегалия и/либо спленомегалия (повышение печени и селезенки в размерах).
  • Анализ домашнего анамнеза – выяснение факта наличия данного заболевания у своих родителей.
  • Осмотр больного: привлекают внимание отставание в физическом развитии, бледные, желтушные кожные покровы и видимые слизистые оболочки, высыпания на теле, при пальпации (ощупывании) обнаруживается повышение лимфатических узлов, и повышение печени и/либо селезенки.
  • Изучение крови.
    • В общем анализе крови будут обнаруживаться:
      • лимфоцитоз (повышенный уровень лимфоцитов – основных клеток иммунной системы, снабжающих выработку антител, нужных для борьбы с чужеродными клетками);
      • ретикулоцитоз (повышенный уровень ретикулоцитов – предшественников эритроцитов (красных кровяных телец) в ходе кроветворения);
      • тромбоцитопения (сниженное количество тромбоцитов – дискообразных безъядерных клеточных фрагментов, циркулирующих в кровотоке и несущих ответственность за остановку кровотечения);
      • нейтропения, либо агранулоцитоз (сниженное количество нейтрофилов (подвид лейкоцитов – белых клеток крови));
      • анемия (понижение концентрации гемоглобина (железосодержащего белка-переносчика, важного за перенос кислорода к тканям) и уровня эритроцитов (красных кровяных телец)).
    • Гипергаммаглобулинемия (повышенный уровень содержания иммуноглобулинов — антител, применяемых иммунной системой для идентификации и нейтрализации чужеродных объектов в крови).
    • Положительные аутоантитела (наличие в крови аутоантител (антител, направленных против клеток собственного организма)).
    • Увеличение в сыворотке крови концентрации витамина В12.
    • Увеличение концентрации интерлейкина 10 (противовоспалительный цитокин — маленькая информационная молекула).
  • Биопсия костного мозга и/либо лимфатических узлов. Способ изучения, при котором проводится прижизненный забор клеток либо тканей (биоптата) из организма с диагностической целью. Производится прокол особой долгой иглой под контролем УЗИ. Используют для исключения других лимфопролиферативных (болезней, характеризующихся неконтролируемой пролиферацией (размножением, делением) лимфоцитов — основных клеток иммунной системы, снабжающих выработку антител, нужных для противодействия антигенам (чужеродными клетками)), онкологических либо инфекционных болезней.
  • Компьютерная томография (КТ). Способ прижизненного послойного изучения внутренней структуры больного с применением рентгеновского излучения. Больного укладывают на стол-транспортер, который начинает двигаться вперед , пока исследуемая часть тела не выясняется в тоннеле сканирующего устройства. Используют для исключения опухолевых образований, и для изучения глубоко расположенных групп лимфоузлов — правильного определения размера увеличенных лимфоузлов, характеристики капсулы, спаянности между собой.
  • Специфические диагностические тесты:
    • увеличение двойных негативных клеток (это Т-клетки – лимфоциты, развивающиеся у млекопитающих в вилочковой железе (эндокринной железе, играющейся наиболее значимую роль в формировании иммунитета) без определенной специализации, количество которых возрастает при аутоиммунном лимфопролиферативном синдроме);
    • определение недостатка FAS индуцированного (другими словами запускаемого этим геном) апоптоза. Данный тест будет положительным не при всех типах аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома.
  • Нужна консультация медицинского генетика. Консультация аллерголога-иммунолога. гематолога .

Лечение аутоиммунный лимфопролиферативный синдрома

  • Иммуносупрессивная терапия (терапия, направленная на ослабление иммунитета с целью подавления нежелательных иммунных реакций организма).
  • Спленэктомия (удаление селезенки) в тяжелых случаях. Удаляют селезенку, поскольку она есть источником образования антитромбоцитарных (направленных против тромбоцитов — дискообразных безъядерных клеточных фрагментов, циркулирующих в кровотоке и несущих ответственность за остановку кровотечения) антител, и из-за ее повышения в размерах, связанного с усиленным разрушением эритроцитов.
  • Внутривенное введение иммуноглобулина (антитела — клетки, применяемой иммунной системой для идентификации (обнаружения) и нейтрализации чужеродных объектов, к примеру, бактерий и вирусов в организме человека) – используется в некоторых случаях.
  • Трансплантация (пересадка) гемопоэтических стволовых клеток (клеток-предшественников) возможно радикальным (крайним) методом терапии в тяжелых случаях.

Осложнения и последствия

  • Громадна возможность развития онкологических болезней, к примеру:
    • лимфомы Ходжкина (злокачественное заболевание лимфоидной ткани (собирательный термин для обозначения структур, в которых происходит образование лимфоцитов — основных клеток иммунной системы, снабжающих выработку антител, нужных для противодействия антигенам , и регулирующих деятельность других клеток), характерным показателем которого есть наличие огромных клеток Рид-Березовского-Штернберга, обнаруживаемых при микроскопическом изучении пораженных лимфатических узлов);
    • неходжкинских лимфом (группа болезней, характеризующихся первичным локальным (местным), в основном внекостномозговым (за пределами костного мозга) опухолевым ростом лимфатической ткани);
    • меланомы (злокачественная опухоль кожи);
    • множественной миеломы (это злокачественное заболевание крови, развивающееся в костном мозге и характеризующееся возникновением избыточного количества аномальных (ненормальных) плазматических клеток (основные клетки, продуцирующие антитела — клетки, применяемые иммунной системой для идентификации (обнаружения) и нейтрализации чужеродных объектов, к примеру, бактерий и вирусов в организме человека));
    • рака легких (злокачественное новообразование легкого) и т.д.
  • Склонность к происхождению вирусной инфекции: вируса герпеса человека 6-го типа, цитомегаловируса (вирус герпеса человека 5-го типа), вируса Эпштейна-Барра (вирус герпеса человека 4-го типа).
  • У больных с удаленной селезенкой высок риск развития пневмококкового (вызванного пневмококком – микробом овальной формы, окруженным плотной капсулой) сепсиса (генерализованной инфекции – инфекции, при которой возбудитель распространился по всему организму).
  • Наличие аутоиммунной нейтропении (заболевания, при котором происходит разрушение нейтрофилов (подвид лейкоцитов – клеток, играющих ключевую роль в защите организма от внешних и внутренних патогенных агентов) аутоантителами, в связи со понижением их количества появляется склонность к происхождению бактериальных зараз, каковые способны привести к генерализованной инфекции (зараза, при которой возбудитель распространился по всему организму) и летальному финалу (смерти)) повышает риск развития бактериальной инфекции.

Профилактика аутоиммунный лимфопролиферативный синдрома

  • Потому, что синдром есть наследственным (передается от своих родителей к детям), специфическая профилактика заболевания отсутствует.
  • С целью профилактики заболевания у будущего ребенка нужно планирование беременности и своевременная подготовка к ней (пренатальная диагностика (диагностика до родов, другими словами на протяжении внутриутробного развития плода) для определения генетического недостатка плода, консультация медицинского генетика).
  • Иммунология. А.А, Ярилин, Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2010 г.
  • Аллергология и иммунология: национальное управление. Под ред. Р.М. Хаитова, Н.И. Ильиной. М. ГЭОТАР-Медиа, 2009 г.

Источник: http://modwear.ru/medicine/limfoproliferativnoe-zabolevanie-legkih.html

Аутоиммунный лимфопролиферативный синдром

Аутоиммунный лимфопролиферативный синдром

Аутоиммунный лимфопролиферативный синдром – группа генетически обусловленных заболеваний, которые возникают по причине наследственных или соматических мутаций в генах, отвечающих за различные этапы FAS-обусловленного апоптоза.

Симптоматика может быть вариабельной и наиболее часто включает в себя лимфаденопатию, спленомегалию и разнообразные аутоиммунные поражения системы крови, печени, щитовидной железы. Диагностика аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома производится на основании результатов общего и биохимического анализов крови, биопсии лимфатических узлов, генетических исследований.

Специфического лечения заболевания в настоящий момент нет, применяют комбинации иммунносупрессивной и цитотоксической терапии.

Аутоиммунный лимфопролиферативный синдром (АЛС, ALPS, синдром Канале-Смит) – группа иммунодефицитных состояний, характеризующихся аутоиммунными цитопениями, лимфаденопатией, спленомегалией.

Первые данные о заболевании стали поступать в 1968-м году, после чего вскоре началось бурное изучение патологии. Изначально АЛС был отнесен к первичным иммунодефицитам, однако со временем были обнаружены формы синдрома, обусловленные соматическими мутациями в детском и подростковом организме.

Данные о встречаемости у разных исследователей довольно сильно различаются, на сегодняшний момент описано более 500 случаев различных форм аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома.

Наследственные формы заболевания передаются по аутосомно-доминантному типу, при этом в развитии врожденных форм также довольно велика роль спонтанных мутаций. Среди больных с одинаковой частотой встречаются как мальчики, так и девочки.

Причины аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома

Выяснено, что причиной любого типа АЛС является нарушение FAS-опосредованного апоптоза лимфоцитов. При образовании Т-лимфоцитов те линии, которые способны атаковать собственные ткани, уничтожаются за счет активизации рецепторов CD-95 (Fas-рецепторов) на поверхности их мембраны.

Активация CD-95, относящегося к группе рецепторов фактора некроза опухолей, запускает многостадийную реакцию с участием каспаз, которая оканчивается апоптозом клетки.

При аутоиммунном лимфопролиферативном синдроме генетические мутации приводят к блоку этого процесса на определенном этапе, из-за чего устранения потенциально опасных клонов Т-лимфоцитов не происходит, и они начинают накапливаться в лимфатических узлах. Кроме того, создаются условия для аутоиммунного поражения органов и тканей.

Наиболее часто встречаются наследственные и спонтанные мутации в гене TNFRSF6, который кодирует собственно Fas-рецептор.

При этом нарушение структуры белка (особенно домена, отвечающего за взаимодействие с FADD-молекулой) приводит к тому, что он становится неспособным выполнять свои рецепторные функции и активизировать апоптоз.

Возможны и соматические мутации в гене FAS, которые в полной мере проявляют себя в позднем детском или подростковом периоде, и поэтому их относят к отдельной группе АЛС.

Второй по распространенности вариант аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома обусловлен мутацией в гене CASP10, кодирующем цистин-аспарагин кислотную протеазу (каспаза-10). Этот белок играет ключевую роль в передаче сигнала об апоптозе с клеточной мембраны в ядро клетки. К этому же варианту относят и мутации гена CASP8.

Третьим по распространенности является аутоиммунный лимфопролиферативный синдром, который вызван мутацией в гене FASLG, кодирующем Fas-лиганд или рецептор CD-178. Он играет вспомогательную роль в распознавании факторов, стимулирующих апоптоз, и участвует в передаче сигнала в клетку.

Некоторые формы АЛС обусловлены мутацией гена NRAS, который кодирует «малый G-белок», принимающий участие в качестве вторичного мессенджера в передаче сигналов с мембраны в клетку, в том числе и ядро.

Примерно в трети случаев аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома врачам-иммунологам не удается установить непосредственную причину заболевания.

Классификация аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома

При помощи методов современной генетики удалось выявить шесть основных форм АЛС:

ALPS 1A – вызвана мутацией гена TNFRSF6, расположенного на 10-й хромосоме, чаще всего имеет врожденный характер, наследуется по аутосомно-доминантному типу. По статистике, более 40% АЛС относятся именно к этой разновидности.

ALPS 1В – обусловлена мутацией гена FASLG, также довольно часто приводит к врожденному аутоиммунному лимфопролиферативному синдрому. К этому типу относят около 10% от всех клинических случаев АЛС.

ALPS 1m – ее причиной являются соматические мутации в гене FAS, возникающие в детском или подростковом возрасте и поэтому приводящие к поздним формам АЛС. При этом повреждение гена должно произойти в полипотентной клетке-предшественнице, которая способна дать начало многим линиям лимфоцитов. При этой форме наиболее часто возникает внезапная самопроизвольная ремиссия заболевания.

ALPS 2 – вызвана мутацией в генах CASP10 и, по некоторым данным, CASP8, которые кодируют белки-каспазы, передающие сигнал об апоптозе от рецептора к ядру клетки. Эта форма аутоиммунного лифопролиферативного синдрома составляет примерно 25% от всех случаев заболевания, может быть как врожденной, так и проявиться в более старшем возрасте.

ALPS 3 – мутация какого гена и характер ее наследования при этой форме неизвестны. Особенностью такого варианта АЛС является нарушение не только FAS-, но и IL2-опосредованного апоптоза, а также более тяжелый характер течения.

ALPS 4 – обусловлена мутацией гена NRAS, также кодирующего белки-передатчики внутриклеточного сигнала. Данный тип аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома характеризуется более доброкачественным течением и умеренной выраженностью симптомов.

Симптомы аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома

Симптомы АЛС довольно вариабельны из-за большого количества мутаций, которые могут приводить к такому состоянию. Начало заболевания можно заметить уже на 15-й день после рождения (при врожденных формах), в детском или подростковом возрасте в случае соматических мутаций в генах FAS, CASP10 или NRAS.

Обычно первым проявлением заболевания является лимфаденопатия – подмышечные, паховые или шейные лимфатические узлы увеличиваются в размерах, но при этом безболезненны и не спаяны с окружающими тканями.

Регистрируется спленомегалия, в некоторых случаях она сопровождается увеличением печени (гепатоспленомегалия).

Аутоиммунные проявления АЛС регистрируются обычно через некоторое время после лимфаденопатии и увеличения селезенки. В основном это поражения кровяных ростков – тромбоцитопения, гемолитическая анемия, приводящая к желтухе, изредка нейтропения. Помимо крови, аутоиммунному поражению могут подвергаться органы ЖКТ (возникают гастрит, панкреатит, колит, аутоиммунный гепатит).

На коже могут проявляться признаки васкулита, делая клинику аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома схожей с таковой при системной красной волчанке. Кроме того, могут возникать аутоиммунные формы тиреоидита, гломерулонефрита, поражаться суставы, ткани глаза (иридоциклит, увеит).

Нередки поражения центральной нервной системы – эпилептические припадки, миелиты, мозжечковая атаксия.

Выраженность симптомов и их количество может значительно варьироваться у каждого конкретного больного. Кроме того, при аутоиммунном лимфопролиферативном синдроме в десятки раз возрастает риск развития злокачественных опухолей, так как опухолевые клоны лимфоцитов также устраняются посредством апоптоза.

Примерно в 20% случаев АЛС приводит к неходжкинским лимфомам (лимфома Беркитта, фолликулярная лимфома), описаны и другие онкологические заболевания. Из-за этого проявления АЛС могут быть ошибочно определены как следствие опухолевой инфильтрации лимфоидной ткани.

Среди других осложнений аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома наиболее часто встречается травматический разрыв селезенки, сепсис и другие инфекционные поражения.

Диагностика аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома

Диагностика АЛС производится на основании осмотра, а также лабораторных, иммунологических и генетических исследований. При осмотре выявляют увеличение более чем трех групп лимфатических узлов, спленомегалию, увеличение печени.

Анализ крови может показывать уменьшение количества некоторых клеток (анемию, тромбоцитопению), у части больных определяется высокая (до 30%) эозинофилия. Проба Кумбса положительная, в биохимическом анализе крови определяется выраженная гипергаммаглобулинемия.

Одним из высокочувствительных методов иммунологической диагностики аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома является проточная иммуноцитофлюориметрия, проводимая с целью выявления количества лимфоцитов с атипичным набором рецепторов (CD3+CD4-CD8-). При АЛС количество таких клеток превышает 1% от всех лимфоцитов.

В биоптате лимфатических узлов определяется фолликулярная гиперплазия, результатом гистологического исследования селезенки служит лимфоидная гиперплазия.

Врачом-генетиком может быть произведено секвенирование гена FAS с целью выявления мутаций, ставших причиной аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома.

С учетом значительной величины этого гена для ускорения и удешевления процедуры поиск может быть произведен лишь в отдельных экзонах гена FAS, в которых наиболее часто обнаруживаются нарушения – эти участки называют «горячими точками». Таким образом, при помощи генетической диагностики можно определить АЛС только 1А, 1В и 1m типов.

Методики определения остальных форм АЛС генетическими методами на сегодняшний день не разработаны. Изучение наследственного анамнеза в ряде случаев будет неэффективно из-за значительной доли форм заболевания, вызванных соматическими мутациями.

Лечение и прогноз аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома

Этиотропное лечение аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома не разработано, патогенетическая терапия сводится к применению иммуносупрессивных и цитотоксических средств. В качестве средств, подавляющих аутоиммунную активность, наиболее часто используют кортикостероиды (преднизолон, дексаметазон).

К специфическим препаратам, ограничивающим скорость пролиферации лимфоцитов, относят микофенолата мофетил, сиролимус. Также при аутоиммунном лимфопролиферативном синдроме активно применяются традиционные цитотоксические средства – метотрексат, циклоспорин А и другие.

При значительном увеличении селезенки или отсутствии эффекта от консервативного лечения прибегают к спленэктомии. Пересадка костного мозга и использование стволовых клеток в долгосрочной перспективе давали только временный эффект.

При значительно выраженных гематологических нарушениях применяют гемотрансфузии, введение эритроцитарной или тромбоцитарной массы. Больному следует избегать физических нагрузок, использовать высоковитаминную диету.

Прогноз заболевания, ввиду высокой вариабельности и выраженности симптомов, неопределенный или неблагоприятный. У большей части больных проявления заболевания постепенно нарастают, со временем приводя к летальной анемии, тромбоцитопении, билиарному циррозу печени.

Также важную роль в прогнозе играют нарушения иммунитета, так как нередко причиной смерти выступают сепсис и другие инфекционные поражения. В прогнозе аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома следует учитывать и повышенный риск онкологических заболеваний, примерно пятая часть больных умирает от различных типов лимфом.

В некоторых случаях возникает спонтанная и длительная ремиссия патологии.

Источник: http://IllnessNews.ru/aytoimmynnyi-limfoproliferativnyi-sindrom/

Люблю жить!
Добавить комментарий