Прионные болезни: причины, симптомы, диагностика, лечение

Прионы

Прионные болезни: причины, симптомы, диагностика, лечение

Под прионами необходимо понимать особый класс инфекционных белков с аномальной третичной   структурой, лишенных нуклеиновых кислот.

Прионы нельзя отнести к   живым микроорганизмам, но их размножение происходит за счет функций живых клеток. Прионы — молекулы белков с аномальной трехмерной структурой, которые имеют способность ускорять трансформацию нормальных белков и преобразовывать их в себе подобные.

В большинстве случаев в момент перехода белков из нормальной формы в прионную α-спирали начинают трансформироваться в β-слои.

Это дает возможность образовавшимся инфекционным агентам   перестраивать новые белковые молекулы, в результате чего происходит запуск цепной реакции, благодаря которой образовывается громадное количество неправильно свернутых молекул.

Данные инфекционные агенты могут существовать в нескольких формах — штаммах, структура каждого незначительно отличается.

Белки, из которых состоят прионы (PrP), можно обнаружить во всех органах и системах человека и млекопитающих. Но в поражённых тканях можно обнаружить PrP с аномальной структурой, который к тому же обладает устойчивостью к протеазам (ферменты, гидролизующие белки).

Нормальную трехмерную форму белка именуют PrPС, а аномальную инфекционную – PrPSс. Если говорить о инфекционной изоформе PrP — PrPSс, то она обладает способностью переводить нормальный PrPС белок в инфекционную изоформу, то есть заменять его трехмерную структуру, что оказывает влияние   на дальнейшую взаимосвязь PrP с другими белками.

Информация о физико-химических свойствах прионов

Прионы характеризуются довольно высоким уровнем сопротивляемости к химическим и физическим факторам. Прионы неизменны при высоких температурных значениях (90 °С). Их молекулы являются гидрофобными (боятся контакта с водой).

Инфекционные формы прионов (PrPSс) устойчивы ко многим физическим факторам и реагентам, таким как ультрафиолетовое облучение и ионизирующее излучение, нуклеазы, органические растворители, альдегиды, ионные и неионные детергенты.

Прионные заболевания: классификация

Прионы могут вызывать различные патологии у животных (коровье бешенство, трансмиссивные губчатые энцефалопатии). У людей данные инфекционные агенты способны вызывать такие состояния:

  • болезнь куру;
  • амиотрофический лейкоспонгиоз;
  • фатальная семейная бессонница;
  • синдром Герстмана — Штраусслера — Шейнкера;
  • болезнь Крейтцфельдта — Якоба.

Что касается инкубационного периода при прионных болезнях, то он варьируется от нескольких месяцев до 15-30 лет.

Все перечисленные выше болезни поражают головной мозг, ЦНС, и на сегодняшний день являются неизлечимыми, что всегда заканчивается летальным исходом.

Прионы способны вызывать нейродегенеративные заболевания, это является следствием образования и скопления в ЦНС амилоидных бляшек, которые способствуют разрушению нормальной тканевой структуры. Под разрушением подразумевается образование в тканях полостей, в результате чего их структура становится губчатой.

Принято полагать, что прионные болезни можно заполучить 3 путями:

  • Спонтанно;
  • Путем прямого заражения;
  • Наследственно.

В отдельных случаях для возникновения заболевания необходимо комплексное сочетание этих факторов. Но, как правило, все перечисленные выше прионные болезни возникают по невыясненным причинам спорадически. Если говорить о наследственных факторах заболеваемости, то на такой вариант   приходится около 15 % всех известных случаев.   Прионное инфицирование может иметь место в таких случаях:

  • прием плохо термически обработанной пищи   животного происхождения, к примеру: мясо, мозг коров, которые страдают губчатой энцефалопатией;
  • при оперативных вмешательствах- трансплантация роговицы глаза, переливание крови, приём БАДов и гормонов животного происхождения, использование зараженного либо плохо   простерилизованного хирургического инструментария или кетгута;
  • гиперпродукция РгР и другие состояния, в ходе которых стимулируется процесс перехода РгР в РгР.

Согласно данных последних исследований, основной путь заражения — употребление инфицированной пищи. Имеются с ведения, что прионы прекрасно себя чувствуют в тканях и органах мертвых животных (слюна, моча и прочие жидкости).

Прионы находятся в окружающей среде, поэтому заражение может произойти спонтанно при использовании плохо обработанных или нестерильных хирургических инструментов. Они прекрасно сохраняются в почве, благодаря тому, что легко связываются с большинством почвенных минералов.

Как диагностировать прионные заболевания?

На сегодняшний день способов точной диагностики прионных инфекций не разработано. Существуют только следующие методы:

  • Электроэнцефалограмма (ЭЭГ);
  • Молекулярно-генетическое исследование (метод иммуноблоттинга с использованием МКА-15ВЗ- моноклональных антител, с помощью которых можно распознать PrPSc и РrРс).
  • МРТ (с ее помощью можно выявить атрофию мозга).
  • Исследование ликвора (тест на нейроспецифический белок 14-3-3 при спонтанных случаях заболевания Крейтцфельдта-Якоба).
  • Методы полимеразной цепной реакции(ПЦР).
  • иммунологическое обследование (идентификация прионов с помощью метода иммуноблоттинга в периферических лимфоцитах).
  • Исследование аутопсийного материала (выявление Status spongiosis, признаков церебрального амилоидоза, образование амилоидных бляшек).

При проведении диагностики прионных инфекций необходимо дифференцировать их со всеми патологиями, характерным признаком которых   является приобретенное слабоумие, например, нейросифилис, болезнь Паркинсона и Альцгеймера, васкулит, стрептококковый менингит, герпетический энцефалит, миоклонус-эпилепсия, и т.п.)

Информация о лечении прионных заболеваний

На сегодняшний день благодаря компьютерным технологиям ученым удалось найти вещества, которые могут стать лекарством от нейродегенеративных патологий, характеризующихся медленно прогрессирующим поражением головного мозга со смертельным   исходом.

Несколько лет назад было обнаружено, что прионы имеют способность разлагаться под воздействием лишайников. Огромное значение имеет проблема исследования такого заболевания как губчатая энцефалопатия и болезнь Крейтцфельдта.

Опасность этих заболеваний в том, что до проявления первых симптомов может пройти от месяца до 10-12 лет. На данный момент практически нету возможности определить инфекционное поражение при жизни.

Единственным оптимальным способам является исследование ткани мозга уже после смерти пациента.

Ученые пытались разработать методы исследования, при которых возможно было бы использовать для анализов мочу или кровь. Но, к сожалению разработки, пока не увенчались успехом.

На сегодняшний день все известные болезни, спровоцированные инфекционным прионным белком, являются неизлечимыми, но методы   терапии активно обсуждаются во всем мире. При губчатых энцефалопатиях   иммунный ответ на прионную инфекцию отсутствует, это является результатом того, что в человеческом организме всегда имеется нормальная форма белка PrP.

Пациенты с клиническими симптомами прионных инфекций являются нетрудоспособными. Все патологии характеризуются неблагоприятным прогнозом, болезнь всегда заканчивается смертельным исходом для пациента.

Статью подготовила врач Тютюнник Д.М.

Источник: https://stanzdorovei.ru/zdorove/priony-chto-eto.html

Прионные инфекции

Прионные болезни: причины, симптомы, диагностика, лечение

Двадцатый век принес массу открытий в медицину. Одним из них стало возникновение учения о прионных инфекциях. Ученые выяснили, что инфекционные заболевания могут возникать не только под действием вирусов и бактерий. Некоторые болезни провоцирует «опасный» белок, который даже не относят к живому организму. Ниже расскажем подробнее об этих открытиях.

Что такое прион?

Прион представляет собой особую белковую структуру, которая устойчива к разрушению во внешней среде. Попадая в организм, это вещество начинает перестройку белковых молекул, контактирующих с ним. В результате такого воздействия изменяется их структура. Они перестают выполнять свою основную функцию, накапливаясь на поверхности клетки.

Пораженная ткань стремится избавиться от патологического содержимого, поэтому в ней запускается процесс обезвреживания. Клетка продуцирует мощные соединения, содержащие кислород. Они должны разрушить чужеродное вещество. Но измененные молекулы на поверхности клетки как бы блокируют ее, препятствуя выходу «разрушителя» наружу. В результате этого клетка погибает сама от этих веществ.

Эти инфекционные агенты не содержат ДНК. В них отсутствуют любые нуклеиновые кислоты, которые характеризуют жизнь. Поэтому ученые до сих пор спорят о том, к какому классу отнести подобные заболевания.

История открытия

Прионные болезни были известны еще с XVIIIвека. В Великобритании были описаны случаи странного заболевания. Болезнь получила название «почесуха овец» (скейпи).

Животные с этой патологией терлись о деревья, страдали от сильного зуда, они падали и погибали без видимых причин. У них наблюдались типичные симптомы поражения мозга: нарушение координации, зрения.

В те далекие времена не удавалось объяснить, чем вызвана такая симптоматика. Однако, на вскрытии выявлялись типичные изменения в головном мозге.

Позже описали подобную болезнь, которая поражает человека. В 1920 году Ганс Крейцфельдт и Альфонс Якоб обнаружили схожие симптомы патологии нервной ткани. У пациентов с прогрессирующей деменцией наблюдались расстройства движения, зрения, появлялись изменения личности. В конце века возбудитель болезни был открыт, и врачи назвали описанное ранее заболевание именами ученых-первооткрывателей.

Виды патологии

Такие болезни имеют 4 нозологии.

Семейная фатальная бессонница – это наследственное заболевание с тяжелым течением. При этой патологии человек умирает от бессонницы, вызванной поражением мозга.

В настоящее время известно 40 семей, в которых встречается эта форма заболевания. В 1979 году итальянский врач описывает случаи непонятной смерти у родственников в своей семье. После изучения архивов он понимает, что они не единичны.

А в 1984 член той же семьи вновь заболел со схожей клинической симптоматикой.

https://www.youtube.com/watch?v=DF9tjANWXKo

Ученым удалось обнаружить мутацию в гене, благодаря которой обычный белок превращается в прион. «Злокачественное» соединение накапливается в таламусе – отделе мозга, ответственном за сон.

Кроме нарушений сна, у пациента появляются галлюцинации, необоснованные страхи, потеря веса, отрешение от окружающего мира. На сегодняшний день терапии этого заболевания нет.

Ген, который содержит бракованный фрагмент, передается от родителей к детям в 50% случаев.

В 1957 году Зигас и Гайдушек описывают еще одну патологию, связанную с чужеродным агрессивным белком. Болезнь Куру встречается у аборигенов племени форе, что живет в горах Новой Гвинеи. Заболевание относится к классу губкообразных энцефалопатий. Основной тип распространения заболевания – через поедание пораженных участков головного мозга.

Дело в том, что для этого племени был характерен каннибализм. Поэтому болезнь поразила большое количество населения. С устранение этого традиционного обряда случаи Куру практически прекратились. Однако, учитывая длительный инкубационный период заболевания (более 30 лет), спорадические эпизоды встречаются и сегодня.

Клиника такова: у пациентов появляются постоянная усталость, головокружение, судороги. Далее, развивается общий тремор (дрожание конечностей, туловища и головы). ДляКуру характерно сардоническое выражение лица (напряженная вымученная улыбка). Лечения не существует.

Профилактика болезни – это захоронение останков умерших, вместо привычного употребления их в пищу.

Болезнь Крейтцфельдта-Якоба – это дегенеративное заболевание мозга, вызываемое прионами. Заразиться такой патологией очень сложно. На сегодняшний момент основные пути передачи практически нейтрализованы.

Но ранее заражение происходило путем пересадки инфицированной ткани реципиенту и введении препаратов, созданных на основе мозговых клеток пораженных животных (гормон гипофиза из мозга крупного рогатого скота). В некоторых случаях болезнь возникает спонтанно, на фоне благополучия. Также она может передаваться по наследству. Например, в США 5-10% больных имеют семейную историю патологии.

Заболевание передается через мясо инфицированных животных (коров). Говядина любой степени приготовления может стать источником заражения, ведь злокачественный белок очень устойчив. Он не погибает при нагревании, стерилизации, химическом воздействии. Как правило, клиника начинается в зрелом возрасте, чаще после 50 лет.

Однако, встречаются случаи болезни среди молодежи, особенно при наличии в семейном анамнезе похожих случаев. Клиническая картина начинается с депрессии. Пациент становится замкнутым, неразговорчивым, перестает интересоваться окружающим миром. Далее, присоединяются симптомы очагового поражения мозга: появляются судороги, нарушение зрения, слуха и речи, снижение интеллекта.

Внезапно возникает тремор конечностей. Сходная картина наблюдается при болезни Альцгеймера. Но симптомы этого заболевания прогрессируют гораздо быстрее. Лечения не существует. Больные проживают 1-2 года от момента постановки диагноза. Врачи проводят симптоматическую терапию, но исход всегда предрешен.

Синдром Герстмана-Штраусслера-Шейнкера схож по клинике с предыдущим заболеванием, но встречается гораздо реже. Дегенерация мозговой ткани происходит медленнее. Больные с этой патологией проживают 6-10 лет после постановки диагноза. В клинической картине преобладают симптомы двигательных нарушений, мозговая деятельность страдает только на последних стадиях.

Прионные инфекции доказали человечеству, что люди до сих пор мало знают о мире, в котором живут. Изобретение лекарств, которые позволят бороться с прионами, является одной из главных тем для изучения в генной инженерии.

Infekc.ru2017-12-19T20:23:11+00:00

Источник: https://infekc.ru/infekcionnue/prionnye-infekcii.html

Прионная инфекция

Прионные болезни: причины, симптомы, диагностика, лечение

При некоторых дегенеративно-дистрофических заболеваниях человека длительное время выявить причину их возникновения выяснить не удавалось.

Лишь с конца XX века были опубликованы первые сообщения, что эту патологию вызывает инфекционный агент белковой природы, который не содержит в себе ДНК (дезоксирибонуклеиновая кислота) и РНК (рибонуклеиновая) кислота.

Такие белки были названы прионами (от английского сокращения слов белок и инфекция), а заболевания – прионная инфекция.

Этиология (причины) прионной инфекции

Организм человека состоит в большей степени из белков. Они являются синтетическим материалом для построения клеточных мембран, внутриклеточных структур, большинства ферментов и гормонов. Информация о том, какой белок будет синтезироваться в клетке, содержится в геноме (ДНК или РНК) и определяется последовательностью нуклеотидов.

Свойства белка в свою очередь зависят от последовательности его аминокислот. После синтеза белковой молекулы со строго заданным количеством и последовательностью аминокислот, происходит упаковка линейной молекулы белка в трехмерную структуру. Прионы – это белки с измененной трехмерной структурой.

Нормальный их аналог представляет собой белок, входящий в состав нейроцитов (клетки нервной системы). Именно поэтому прионная инфекция поражает нервную систему – измененные белки, нарушают нормальную структуру клеточных мембран и приводят к образованию скоплений аномальных белков в межклеточном веществе с разрушением (дегенерация) нейроцитов.

Белковые молекулы прионы обладают рядом свойств, которые приводят к развитию патологии и дают ей сходство с любой другой инфекцией:

  • При попадании в клетку, они постепенно приводят к изменению упаковки синтезированного белка в правильную трехмерную структуру.
  • Обладают способностью к распространению и увеличению количества аномальных белковых молекул – этот процесс происходит постоянно, в определенной прогрессии.
  • Имеют возможности к заражению – процесс начинается после попадания в клетку прионов.

В отличие от инфекций, представителей живой материи, прионы являются очень устойчивыми в окружающей среде. Они не разрушаются под действием дезинфицирующих веществ, ультрафиолетового или ионизирующего облучения, высокой температуры.

Эти механизмы и особенности прионов приводят к развитию дегенеративно-дистрофической патологии нервной системы, в первую очередь головного мозга.

Прионы до сих пор вызывают оживленную дискуссию, относительно их положения в природе. Отсутствие генетического материала относит их к неживой материи. Тем не менее, способность к заражению и увеличению количества патологических белковых молекул, указывает на схожесть прионов с живой инфекцией.

Пути возникновения прионной инфекции

Дегенеративно-дистрофическая патология нервной системы, вызванная прионами, может развиваться несколькими путями, к которым относятся:

  • Спонтанное развитие – прионы возникают спонтанно, без видимых причин или провоцирующих факторов, причем подвержен их появлению, может быть любой человек, независимо от возраста, пола или расовой принадлежности. Считается, что патология развивается из-за ошибочной трехмерной упаковки единственной молекулы, которая запускает процесс прионной инфекции.
  • Заражение – этот путь заболевания реализуется при попадании приона в организм человека.
  • Генетическая предрасположенность – изменения в гене, который несет информацию о структуре белков клеток нервной системы, передаются по наследству от родителей детям.

Это основные пути развития патологии, самым частым из них является генетическая предрасположенность, несколько реже заражение и очень редко дегенеративно-дистрофическая патология развивается спонтанно.

Об инфекционной природе прионной инфекции свидетелсьтвует частое развитие патологии нервной системы, вызванной прионами, среди некоторых племен аборигенов Новой Гвинеи, где имели место случаи каннибализма. При этом прионы попадали в организм здоровых людей. При устранении каннибализма в этих племенах, заболеваемость прионных инфекций резко снизилась.

Симптомы прионной инфекции

Период времени от образования или попадания в организм человека единственной молекулы специфического патологического белка приона до развития клинической симптоматики (инкубационный период) составляет около 30-50 лет.

У женщин этот период несколько короче. Известны случаи развития патологии в течение нескольких лет.

Дегенеративно-дистрофическое заболевание нервной системы проявляется изменениями ее функционирования с появлением таких проявлений:

  • Нарушение двигательной функции – развитие тремора (дрожание) рук и атаксия (нарушение походки, при этом она напоминает человека в состоянии алкогольного опьянения).
  • Деменция – выраженное снижение умственных способностей человека.
  • Бессонница – нарушение биологического ритма человека, при котором он не может уснуть длительный период времени. Причем применение снотворных средств при этом не оказывает практически никакого эффекта. Такая бессонница значительно изматывает человека и может привести к смерти (в литературе такой симптом имеет название – смертельная бессонница).
  • Дизартрия – нечленораздельная речь при поражении речевого центра головного мозга.
  • Непроизвольный смех и немотивированная эйфория. Одной из форм прионной инфекции является заболевание «гуру» в племенах Новой Гвинеи, что в переводе означает – «трясущийся смех».

Все эти симптомы указывают на постепенное разрушение нейроцитов различных центров головного мозга. По мере прогрессирования патологии, прионные белки откладывают в сосудисто-двигательном и дыхательном центре продолговатого мозга с последующей смертью от остановки дыхания и сердечной деятельности.

От момента появления первых признаков, до летального исхода промежуток времени значительно меньше, в сравнении с инкубационным периодом, составляет от 1-го года до нескольких лет.

Диагностика

К сожалению, на сегодняшний день эффективных методик ранней диагностики этой патологии нет. Обычно заболевание диагностируется на стадии клинических симптомов, при появлении характерных признаков дегенеративно-дистрофических процессов в головном мозгу.

Лечение прионной инфекции

Терапевтические мероприятия, при этой патологии являются сугубо симптоматическими. Остановить или хотя-бы замедлить процесс изменения белков в нервной системе пока не удается.

Многие ученые пытаются разработать вакцину для профилактики и лечения прионной инфекции, ее суть заключается в выключении гена, отвечающего за синтез белка в организме, который может стать предшественником прионов.

Источник: https://prof-med.info/infektsionnye-bolezni/20-prionnaya-infektsiya

Прионы: исследования таинственных молекул продолжаются

Прионные болезни: причины, симптомы, диагностика, лечение

Статья на конкурс «био/мол/текст»: Прионные заболевания — феномен, открытый в двадцатом веке, и в нем же начавший играть большую роль: увеличение продолжительности жизни в развитых странах привело к тому, что все больше людей стало доживать до «своего Альцгеймера» или «своего Паркинсона». Природа нейродегенеративных заболеваний продолжает оставаться туманной, и ученые пока исследуют только отдельные их аспекты — например, причину развития именно в старческом возрасте или способность передаваться от одних видов живых существ другим.

Всё началось с того, что в 20 веке учёные заинтересовались природой необычных заболеваний человека и животных: куру, Крейтцфельда-Якоба, скрэпи.

Заметное сходство патологии этих болезней дало основание для гипотезы об их инфекционности, что впоследствии было экспериментально подтверждено. Тогда возник вопрос о возбудителе данных заболеваний.

Прежде чем был найден ответ, были выявлены необычайные свойства возбудителей: они не размножаются на искусственных питательных средах, устойчивы к высокой температуре, формальдегиду, различным видам излучений, действию нуклеаз.

Очистка инфекционного материала и его изучение позволило провозгласить о том, что «во всём виноват» белок, который 30 лет назад получил название прион (от англ. pr[otenacious infect]ion — белковая инфекция).

Так, известные американские учёные — вирусолог и врач Д.К. Гайдушек, раскрывший инфекционную природу прионных болезней, в 1976 г. и биохимик С.Б. Прузинер, который определил прионы и разработал прионную теорию, в 1997 г.

, — были удостоены Нобелевских премий. Их работы стали импульсом для последующих исследований, благодаря которым были изучены новые виды прионных инфекций.

Но, даже несмотря на неугасающий интерес к «прионной теме», образование прионов до сегодняшнего дня остаётся загадкой.

Рисунок 1. Метафора нейродегенеративного поражения мозга — это губка, в которую превращается нервная ткань в результате массовой гибели нейронов.

Молекула приона не является чем-то экзотическим: в «нормальной» форме она имеется на поверхности нервных у каждого из нас. При этом мы отлично себя чувствуем, и наши нервные клетки живы и здоровы. Однако это всё до тех пор, пока наш нормальный белок не «переродится» в аномальную форму.

А если это случится, то приведёт к ужасающим последствиям: инфекционная форма прионов имеет свойство «склеиваться» с другими молекулами и, мало того, «конвертировать» их в эту же самую форму, вызывая «молекулярную эпидемию».

В результате этой полимеризации на нервной клетке появляются токсичные белковые бляшки , и она погибает [1]. На месте погибшей клетки образуется пустота — вакуоль, заполненная жидкостью.

С течением времени будет исчезать один нейрон за другим, а в мозге — образовываться всё больше «дыр», пока, наконец, мозг не превратится в губку (рис. 1), за чем неминуемо последует смерть.

Но как может нормальный природный белок (обозначается PrPC) вдруг стать патологическим (PrPSc; Sc — от слова «scrapie»)? Что должно произойти? Как и в случае «обычной» инфекции, для такой трансформации необходима встреча с молекулой инфекционного приона.

Существуют два пути передачи этой молекулы: наследственный (за счёт мутаций в гене, кодирующего белок) и инфекционный.

То есть внедрение приона может произойти неожиданно — например, при употреблении в пищу недостаточно хорошо прожаренного или сваренного мяса (в котором должна присутствовать форма PrPSc), при переливании крови, при трансплантации органов и тканей, при введении гормонов гипофиза животного происхождения.

И тогда происходит удивительное событие: нормальные молекулы белка, контактируя с патологическими, сами превращаются в них, изменяя свою пространственную структуру (механизм трансформации остаётся загадкой и по сей день) [1]. Таким образом прион, как самый настоящий инфекционный агент, заражает нормальные молекулы, запуская цепную реакцию, разрушительную для клетки.

Некоторые сведения о прионах

Исследователи отмечают:

  • прионный белок включает 254 аминокислотных остатка и «весит» 33–35 килодальтон [2];
  • ген, кодирующий белок PrP, найден у человека, млекопитающих и птиц [1];
  • для полного уничтожения прионного белка нужна температура не менее 1000 градусов [1]!
  • возможно, прионы принимают участие в межклеточном узнавании и клеточной активации [3];
  • не исключено, что функцией прионов является подавление возрастных процессов [3];
  • при развитии клинических проявлений прионных заболеваний нет ни признаков воспаления, ни изменений в крови;
  • предполагается, что прионы участвуют в развитии шизофрении и миопатии;
  • механизм действия прионов и их превращения из нормальной формы в патологическую остаётся неясным.

Условия возникновения заболеваний

Условия возникновения прионовых болезней уникальны. Они могут формироваться по трём сценариям: как инфекционные, спорадические и наследственные поражения. В последнем варианте главную роль играет генетическая предрасположенность [2].

Знаменитый исследователь прионов Стэнли Прузинер (Stanley Prusiner) выделяет две поразительные особенности, присущие таким нейродегенеративным заболеваниям, как болезнь Крейтцфельда-Якоба, болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона.

Первая заключается в том, что более 80% случаев заболевания — спорадические (то есть, случайные, возникающие «сами собой»).

Вторая: несмотря на то, что большое количество мутантных белков, специфичных к определённой болезни, экспрессируется в процессе зародышевого развития, формы наследования этих нейродегенеративных заболеваний проявляются позже.

Это предполагает, что некоторые процессы происходят во время старения, которое «дает волю» болезнетворным белкам [5]. Более 20 лет назад автор утверждал, что данный процесс включает случайный рефолдинг (пересворачивание) белка в неправильно свёрнутый, что соответствует переходу в инфекционное состояние — прион.

В последнее десятилетие интерес к этой теме возобновился в связи с возможностью развития диагностики и эффективной терапии [5].

Появилось множество различных объяснений для возрастных нейродегенеративных болезней, — например, окислительная модификация ДНК, липидов и/или белков; соматические мутации; измененный врождённый иммунитет; экзогенные токсины; несоответствия ДНК—РНК; нарушение работы шаперонов; отсутствие одного из аллелей гена [5]. Альтернативным комплексным разъяснением служит то, что различные группы белков могут формировать прионы. Несмотря на то, что небольшое количество прионов может быть удалено посредством путей белковой деградации, их чрезмерное накопление с течением времени позволяет прионам самостоятельно распространяться в организме (рис. 2), что приводит к нарушению деятельности центральной нервной системы [5].

Рисунок 2. Процессы нейродегенерации, вызванной прионами.Сверху: накопление «нормального» прионного белка повышает его вероятность перехода в токсичную конформацию, которая описывается бóльшим содержанием β-структуры.

Прионы наиболее патогенны в форме олигомеров; после образования фибрилл токсичность снижается. В зависимости от того, о каком конкретно прионном белке идет речь, в патологическом состоянии он может образовывать бляшки, клубки или тельца включения.

Возможные пути лекарственного вмешательства: (I) снижение концентрации «нормального» белка-предшественника; (II) ингибирование образования прионной формы; (III) уничтожение токсичных агрегатов.

Снизу: Наследственная старческая нейродегенерация объясняется двумя событиями: наличием мутантной формы предшественника и образованием из него приона, готового к олиго- и полимеризации с образованием токсичных форм.

Группы риска прионных заболеваний

Вот кого прионные заболевания могут настичь с наибольшей вероятностью:

  • работники пищевой промышленности;
  • ветеринары;
  • патологоанатомы;
  • хирурги;
  • пациенты трансплантолога;
  • каннибалы;
  • лица, в семье которых были замечены синдромы Герстманна—Штрейслера—Шейнклера или фатальной инсомнии.

Лабораторная диагностика и лечение

Диагностика базируется на внутримозговом заражении мышат или хомяков, у которых медленно (до 150 дней) развивается соответствующее заболевание, если пациент был болен [2]. Часто проводится гистологическое исследование головного мозга погибших животных [2].

К сожалению, до настоящего времени еще не разработаны эффективные методы лечения прионовых болезней, хотя попытки предотвратить конформационный переход нормального белка в аномальный производятся. Поэтому самым надёжным способом предупреждения развития инфекционных форм является профилактика [2].

Особенно актуальным становится решение «прионного вопроса» в связи с нарастающей угрозой возникновения эпидемии через инвазивные медицинские операции и даже при приёме лекарственных средств.

Перспективы

По-видимому, интерес к прионам не угаснет до тех пор, пока предположения на их счёт полностью не подтвердятся и не будут найдены эффективные способы лечения прионных заболеваний. В статье [6] говорится о необходимости современного исследования, которое требует тщательного рассмотрения чужеродных прионов в экстраневрональных тканях.

В качестве модельных объектов авторы использовали мышей: две линии, которые трансгенно экспрессировали овечий прионный белок, и одну линию, которая экспрессировала человеческий прионный белок (рис. 3). Задачей было сравнить эффективность межвидовой передачи инфекции посредством тканей мозга и селезёнки.

Внутримозговое заражение чужеродным прионным белком выражалось в отсутствии или небольшом количестве инфекционного агента в мозгах этих мышей.

Однако инфекционные чужеродные прионы обнаруживались в селезёнке на более ранних этапах заражения в сравнении с моментом, когда были использованы нейротропные прионы, тем самым определяя, что лимфатическая ткань может быть более пермиссивной к распространению чужеродных прионов по сравнению с мозгом.

Рисунок 3. Способность приона хомяков Sc237 заражать и передаваться при введении в мозг или селезенку трансгенным мышам, имеющим прионный белок PrP овцы (tg338; белые мыши) или человека (tg7; серые мыши). Число заболевших/инъецированных мышей показано в скобках; ниже приведено среднее время жизни (в днях).

Чем вызвана эта предпочтительная репликация прионов в лимфатических тканях, пока неизвестно.

Однако полученные данные показывают, что человек может быть более чувствительным к чужеродным прионам, чем предполагалось ранее на основании присутствия прионов в мозгу, и по этой причине бессимптомный переносчик прионной болезни может быть не распознан.

Это ещё раз подтверждает, что такая могущественная биомолекула как прион таит в себе немало загадок, раскрытие которых, возможно, поможет в понимании ряда неразрешимых проблем человечества…

  1. Абрамова З.И. Исследование белков и нуклеиновых кислот. Казань: Казанский государственный университет, 2006. — 157 с.;
  2. Новиков Д.К., Генералов И.И., Данющенкова Н.М. Медицинская микробиология. Витебск: ВГУ, 2010. — 597 с.;
  3. Прудникова С.В. Микробиология с основами вирусологии. Красноярск: ИПК СФУ, 2008;
  4. Поздеев О.К., Покровский В.И. Медицинская микробиология. М.: Гэотар-мед, 2001. — 765 с.;
  5. S. B. Prusiner. (2012). A Unifying Role for Prions in Neurodegenerative Diseases. Science. 336, 1511-1513;
  6. V. Beringue, L. Herzog, E. Jaumain, F. Reine, P. Sibille, et. al.. (2012). Facilitated Cross-Species Transmission of Prions in Extraneural Tissue. Science. 335, 472-475;
  7. Carolina Pola. (2012). Prion escape to spleen. Nat Med. 18, 360-360;
  8. Элементы: «10 фактов о прионах и амилоидах»;
  9. Элементы: «Геометрия белковых тел»;
  10. Charles Weissmann. (2012). Mutation and Selection of Prions. PLoS Pathog. 8, e1002582.

Источник: https://biomolecula.ru/articles/priony-issledovaniia-tainstvennykh-molekul-prodolzhaiutsia

Медленные инфекции ЦНС

Прионные болезни: причины, симптомы, диагностика, лечение

Медленные инфекции ЦНС — поражения центральной нервной системы вирусными вирионами или инфекционными прионами, возникающие после длительного скрытого (инкубационного) периода.

Клинически характеризуются парезами, гиперкинезами, расстройством мозжечковых функций, психическими нарушениями, когнитивным снижением до глубокой деменции.

Диагностика осуществляется при помощи неврологического обследования, церебральной томографии, анализа спинномозговой жидкости, определения антивирусных антител в крови. Лечение проводится симптоматическими средствами.

Понятие медленные инфекции ЦНС включает целый ряд неврологических болезней, обусловленных вирионами (вирусными частицами) и прионами (вирусоподобными белками). Первые данные были опубликованы в 1954 году в Исландии учёным, длительно наблюдавшем неописанные ранее заболевания овец, поражающие ЦНС. Автор дал им название медленные инфекции.

В 1957 году появилось описание нового заболевания — куру, распространённого среди жителей Новой Гвинеи. Болезнь полностью соответствовала критериям медленных инфекций и открыла список подобных патологий у человека, который продолжает пополняться. Медленные инфекции ЦНС — редко встречающаяся группа нозологий, точные данные о заболеваемости не собраны.

Одни формы распространены повсеместно, другие имеют эндемичный характер.

Причины медленных инфекций ЦНС

Изучение свойств возбудителей позволило установить вирусный характер инфекций. Ранее ошибочно предполагалось, что возбудителями выступают специфические вирусные агенты. В последующем удалось определить два этиологических фактора возникновения патологии: вирусы и прионы.

  • Вирусы. В настоящее время опровергнута теория специфической этиологии, подтверждена роль обычных вирусов: полиомавируса, флавивируса, цитомегаловируса, вирусов кори, краснухи, простого герпеса. Медленные инфекционные процессы в ЦНС развиваются вследствие персистирования вируса в организме на протяжении многих лет после перенесённого в типичной форме заболевания. Заражение может происходить воздушно-капельным, алиментарным, парентеральным, трансплацентарным путём.
  • Прионы. Являются белками, обладающими некоторыми свойствами вирусов, в отличие от последних не имеют ДНК или РНК. Инфекционные прионы вызывают развитие болезни путём трансформации аналогичных нормальных белков нервных клеток в патологические. Инфицирование происходит при употреблении в пищу недостаточно термически обработанного мяса заражённых животных, трансплантации содержащих патогенные прионы тканей, гемотрансфузиях, нейрохирургических вмешательствах.

Доподлинно неизвестно, что становится причиной многолетнего персистирования вирусов, которые остаются в организме переболевших обычной инфекцией пациентов. Возможными причинами считают дефектное строение вирионов, недостаточность иммунной системы, сопровождающуюся пониженной выработкой антител, активацию пролиферативных процессов внутри поражённых вирусами клеток.

Общей патогенетической характеристикой, объединяющей различные медленные инфекции, выступает длительное скрытое развитие патологии, сопровождающееся накоплением возбудителя в церебральных тканях.

После перенесённого вирусного заболевания (чаще внутриутробно или в раннем детстве) возбудители остаются в клетках головного мозга в неактивной форме. Причины и механизмы их активации не установлены.

Перейдя в активную фазу, возбудители вызывают постепенное развитие воспалительных изменений в ЦНС.

Попавший в клетку прион взаимодействует с находящимся внутри неё геном, что приводит к синтезу аналогичных прионов вместо нормальных клеточных белков.

Продолжительный скрытый период обусловлен временем, требующимся для попадания прионов в головной мозг, длительным процессом внутриклеточного накопления синтезируемых патологических белков.

Результатом аномального белкового синтеза являются метаболические изменения, приводящие к гибели нейрона.

Морфологическая картина медленных инфекций достаточно вариабельна. Наиболее часто в тканях ЦНС наблюдается формирование очагов глиоза, демиелинизирующихся участков. При истинно вирусной этиологии процесса типично образование периваскулярных лимфоцитарных инфильтратов, фокусов астроцитоза. Морфологические изменения захватывают различные области мозга, часто носят распространённый характер.

Классификация

Медленные инфекции ЦНС имеют различную клиническую картину, однако отмечаются отдельные особенности течения болезней, связанные с их вирусным или прионным генезом. С учетом этого обстоятельства в неврологии заболевания подразделяются по этиологическому принципу на:

Общей чертой заболеваний этой группы является медленное незаметное начало без температурной реакции.

Характерен продромальный период, в котором отмечается раздражительность, эмоциональная неуравновешенность, рассеянность больного, лёгкие расстройства координации, шаткость во время ходьбы.

Период клинической манифестации отличается постепенным нарастанием симптоматики, длящимся 1-3 недели. Типичны экстрапирамидные и пирамидные нарушения, атаксия, психические расстройства, когнитивное снижение.

Экстрапирамидные симптомы включают гиперкинезы (атетоз, тремор, дистонические синдромы), иногда — брадикинезию, паркинсоническую скованность. Пирамидные двигательные расстройства протекают в виде прогрессирующих геми- и тетрапарезов. Возможно поражение черепных нервов, проявляющееся парезом лицевой мускулатуры, тугоухостью, нарушением зрения, затруднением глотания и пр.

Психические отклонения характеризуются эпизодами эйфории, фобий, бреда, спутанного сознания, отрывочных галлюцинаций. Все медленные инфекции сопровождаются постепенным распадом интеллектуальных функций (памяти, мышления, внимания) с исходом в глубокую деменцию. Нарушения речи обусловлены одновременно сенсомоторной афазией и когнитивным дефицитом.

В терминальной стадии наблюдается мутизм — речь отсутствует полностью.

Симптоматика каждой отдельной инфекции имеет свои особенности. Для болезни Крейтцфельдта-Якоба, краснушного панэнцефалита характерна мозжечковая атаксия.

Отличительным клиническим проявлением фатальной бессонницы выступает инсомния, доводящая пациентов до психического и физического истощения. Базовым симптомом болезни куру является тремор, типична насильственная улыбка.

Синдром Герстмана-Штраусслера-Шейнкера протекает с мышечной гипотонией и угнетением сухожильных рефлексов.

Характеристика «медленные» относится к длительному инкубационному периоду и постепенной манифестации инфекций.

Дальнейшее развитие симптоматики происходит достаточно быстро и в течение 8-12 месяцев (реже 2-4 лет) приводит пациента к терминальной стадии.

На этой стадии наблюдается практически полная обездвиженность, глубокая деменция, мутизм, нарушения сознания (сопор, кома). Летальный исход отмечается в 100% случаев.

Диагностика

Поскольку медленные инфекции — редкие заболевания, диагностировать их непросто. Неспецифическая клиническая симптоматика, трудности выделения вируса-возбудителя, инфекционного приона осложняют диагностику. Диагностический поиск осуществляется в рамках следующих исследований:

  • Сбор анамнеза. Большое значение имеет расспрос относительно перенесённых в прошлом (возможно внутриутробно) инфекций, операций с пересадкой тканей. Опрос включает выявление продромальных симптомов, особенностей дебюта патологических проявлений.
  • Оценка неврологического статуса. Неврологи исследует двигательную, чувствительную, рефлекторную, когнитивную сферы, координацию. На основании полученных данных формируется картина многоочагового поражения, свидетельствующая о диффузном характере патологических изменений церебральных тканей.
  • Нейровизуализация. Проводится при помощи МРТ, КТ, МСКТ головного мозга. Томография определяет мультифокальное поражение мозга в виде демиелинизации, дегенерации, атрофии. Наблюдается расширение желудочков, говорящее о наличии гидроцефалии.
  • Исследование цереброспинальной жидкости. Материал получают при люмбальной пункции. Отсутствие воспалительных изменений спинномозговой жидкости позволяет исключить типичные нейроинфекции. Проводятся ПЦР-исследования, направленные на выявление ДНК вероятных возбудителей, анализ на наличие противовирусных антител. В случае вирионного генеза инфекции эти методики дают возможность верифицировать возбудителя у 70-90% больных.
  • Анализ крови на антитела. Информативен в случае вирусной этиологии. Осуществляется с определением противокоревых, противокраснушных антител. Диагностически значимы повторные исследования, демонстрирующие нарастание титра в период активации вируса.
  • Биопсия мозга. Выполняется при крайней необходимости. Исследование биоптатов позволяет выявить интранейрональные скопления прионов. Однако в ходе биопсии существует вероятность забора участка неизменённых тканей.

При наличии показаний проводятся консультации смежных специалистов: офтальмолога, психиатра, инфекциониста, генетика. Необходима дифференциальная диагностика с энцефалитами, имеющими подострое начало, сосудистой деменцией, хроническими энцефалопатиями, болезнью Альцгеймера.

Лечение медленных инфекций ЦНС

Эффективная терапия не разработана. Предложенные схемы лечения противовирусными фармпрепаратами оказались безрезультатными.

Назначается симптоматическая терапия, которая позволяет облегчить состояние пациентов, но не может замедлить прогрессирование патологического процесса.

Она включает противоотёчные, нейропротекторные, витаминные, психотропные, противосудорожные средства. Поиск эффективных способов лечения продолжается.

Прогноз и профилактика

Медленные инфекции ЦНС остаются смертельными заболеваниями. Гибель пациентов вследствие тотального поражения мозга происходит в среднем в течение 1-2 лет от момента развития клинических симптомов. Наибольшая продолжительность жизни наблюдается у больных синдромом Герстмана — 3-5 лет.

Профилактические мероприятия сводятся к предупреждению распространения вирусных инфекций, поддержанию должного уровня иммунитета. В отношении кори и краснухи возможна специфическая профилактика, которая проводится путём обязательной вакцинации детей соответствующими вакцинами.

Способы предупреждения прионных заболеваний не найдены, поскольку отсутствуют методики определения прионов в трансплантируемых тканях, препаратах крови.

Источник: http://www.krasotaimedicina.ru/diseases/zabolevanija_neurology/slow-CNS-infection

Люблю жить!
Добавить комментарий